从太平洋方面传来的最早信息令人沮丧――太平洋舰队遭受重击。由于战舰编队遭到严重破坏，此时未受损害的航空母舰就显得尤为重要。12月7日，美国在太平洋地区只有三艘航空母舰――企业号、列克星敦号和萨拉托加号。游骑兵号和胡蜂号航空母舰，以及新近服役的大黄蜂号航空母舰，都留在了大西洋海域。约克城号于1941年12月16日离开诺福克前往太平洋，此时它的第二火炮阵列换装成了厄立空20mmFF火炮（Oerlikon 20 mm guns）。1941年12月30日约克镇号到达圣迭戈，不久就成为新成立的、由海军少将法兰克・杰克・弗莱彻（Frank Jack Fletcher）指挥的第雀拆洞17机动部队的旗舰。
在新战区，约克城号的首次任务是护送一支往美国萨摩亚群岛运送增援海军的船队。1942年1月6日，约克城号与其他多艘军舰离开圣迭戈，将海军部队运送至图图伊拉岛及该岛上的帕果帕果，以增强已经部署在该岛上的守备部队。
在安全完成此次运送任务后，约克城号与姊妹舰企业号于御逗1月25日离开萨摩亚群岛水域。6日后，第8机动部队（属企业号）和第17机动部队（属约克城号）分道扬镳，前者去往马绍尔群岛，后者前往吉尔伯特群岛。两者都参加了美国在战争中的第一次攻势――马绍尔群岛-吉尔伯特群岛突袭。
当日5时17分，在路易斯维尔巡洋舰和圣路易斯轻型巡洋舰及其他四艘驱逐舰的掩护下，11架道格拉斯TBD破坏者式鱼雷轰炸机和17架道格拉斯SBD无畏式俯冲轰炸机在指挥官柯蒂斯・W・斯麦利的带领下从约克城号上起飞。它们攻击了在贾鲁伊特环礁（Jaluit Atoll）上发现的日军岸上设施和船舶，但是猛烈的雷暴雨阻碍了行动，共有7架飞机失事。约克城号上的其他飞机则袭击了梅金环礁（Makin Atoll）和迈利环礁（Mili Atoll）上的日军设施和船舶。
第17机动部队发动的这次对吉尔伯特群岛的攻击对美军来说是个惊喜，因为一路上他们都未曾碰到任何敌军的水面舰只。只有一架执行侦查巡逻任务的九七式大艇-“画眉鸟”试图攻击被派往前方搜救贾鲁伊特任务中未能返航飞行员的驱逐舰。但其还未及引起损失，就被驱逐舰上的防空炮火驱逐。
不久，另一架“画眉鸟”――也可能是同一架飞机――从距离约克城号约15,000码（14,000米）的低空云层中冲出。此时约克城号为了不妨碍执行战斗巡逻任务的飞机的飞行而未启动防空炮火。不久，被两架F4F战斗机追逐的“画眉鸟”由消失在云层之中。不到5分钟，这架飞机就又从云层中冲出来，坠入海中。 虽然第17机动部队原计划对贾鲁伊特环礁实施第二次攻击，但是由于雷暴雨和夜幕降临而被取消。至此，该编队退出了这片海域。
海军上将切斯特・尼米兹后来称赞马绍尔-吉尔伯特群岛突袭“从构想到计划，再到执行都十分精彩”。但是他也在其后的报告中指出，由于对日占岛屿情报数据的缺乏，两只编队的攻击具有一定程度的盲目性。
其后约克城号进入珍珠港补充给养，并于2月14日再次出海，开往珊瑚海。3月6日，它与第11机动部队会合――该机动部队围绕列克星敦号航空母舰组建，指挥官为海军少将威尔森・布朗（Wilson Brown）――并共同向腊包尔和盖斯马塔行进，以攻击日本舰只从而阻滞日军的推进速度，同时也掩护盟军在新喀里多尼亚的努美阿的登陆。不过，当这两艘航空母舰――在多达8艘的重型巡洋舰（其中包括澳大利亚皇家海军澳大利亚号重型巡洋舰）和14艘驱逐舰的强大火力掩护下――向新几内亚挺进之时，日军仍在继续他们对澳大利亚的攻势，并已经于3月7日在新几内亚东端萨拉马瓦-莱城地区的修恩湾登陆。
关于日军攻势的消息促使布朗少将将第11机动部队的攻击目标由腊包儿改为萨拉马瓦-莱城地区。在1942年3月10日早晨，位于巴布亚湾内的美国航空母舰开始投放飞机。列克星敦号在7时49分开始投放其航空编队；21分钟后，约克城号亦紧随其后投放飞机。尽管将飞机投放点选择在海湾内将使飞机必须横穿欧文-斯坦利山脉――该区域的飞行条件并不良好――飞行约125英里（200公里），但是这一安排将能够保证机动部队的安全以及攻击的隐蔽性。
在接下来的攻击中，列克星敦号上起飞的第2侦查中队(VS-2)中的SBD无畏式俯冲轰炸机于9时22分对日本船只展开俯冲轰炸。9时38分，该航母上的鱼雷机与轰炸机中队 (VT-2 and VB-2)对萨拉马瓦顷枯地区的日军船只展开进攻。其战斗机中队（VF-2）则分散成多个四机攻击小组，一部分进攻莱城，另一部分则进攻萨拉马瓦。约克城号上的飞机在“雷克斯小姐”（Lady Lex.）（列克星敦号的昵称）的攻击波后接踵而至，9时50分，第5轰炸机中队(VB-5)和第5鱼雷机中队(VT-5)对萨拉马瓦地区展开攻击，于此同时第5侦查中队(VS-5)则对莱城地区海岸边的辅助设备实施破坏。第42战斗机中队(VF-42)的飞机在萨拉马瓦地区上空执行战斗巡逻任务，在确定该地区不存在敌方空中力量后，即对该地区的地面目标和港口中的小型船只展开攻击。
在完成攻击任务后，美军飞机开始返航，至中午，104架飞机中的103架被安全收回，另外一架SBD无畏式俯冲轰炸机则被日军的防空炮火击落。这次针对萨拉马瓦-莱城地区的攻击是两艘航空母舰上的飞行员共同执行的首次攻击任务。尽管较之其后的行动，该次攻击的鱼雷和炸弹命中精度有待于提升，当时这次攻击仍然为飞行员们提供了不可估量的宝贵经验，这些宝贵经验将会令他们在珊瑚海战役和中途岛战役中有更出色的发挥。
第11机动部队在攻击后以20节（23英里/小时；37公里/小时）的速度往东南方向撤出战区，直至夜幕降临，又转向东面，以15节（17英里/小时；28公里/小时）的速度行进，最后与第11.7机动部队会合――该机动部队包括四艘重型巡洋舰和四艘驱逐舰，由澳大利亚海军少将约翰・克雷斯（John Crace）指挥，曾在航母编队前往新几内亚的途中为之提供掩护。
约克城号之后继续在远离日军陆基飞机攻击范围的珊瑚海海域进行巡逻，并准备好了一旦出现战机，就对敌发动攻击；这种状况一直持续到4月。在萨拉马瓦-莱城突袭行动后，南太平洋的局势暂趋稳定，因此约克镇号及第17机动部队的其他军舰开进了汤加群岛的东加塔普岛上尚未建成的港口，进行自2月14日离开珍珠港后的首次维护。
不过，不久之后日军又再次行动。对海军上将尼米兹来说，这是“一个表明日军意图在5月第1周内攻击莫尔兹比港运输线的绝好迹象”。因此，约克镇号于1942年4月27日离开东加塔普岛，再次开进珊瑚海。第11机动部队――现在由海军少将奥布里・W・费彻接替了布朗在列克星敦号上的指挥权――亦离开了珍珠港，与第17机动部队会合，并在5月1日到达新赫布里底群岛西南方，位于约克城号战斗群的附近。 第二天下午15时17分，2架第2侦查中队的SBD无畏式俯冲轰炸机发现了一艘正在上浮的日军潜艇。三架TBD破坏者式鱼雷轰炸机随即从约克城号上起飞赶往现场，在该潜艇下潜后对其实施了一次攻击。
5月3日早晨，第11机动部队和第17机动部队之间相距100英里（160公里），各自都在进行着加油作业。在午夜前不久，弗莱彻收到一条从澳大利亚飞机上发来的信息――日军的运输舰只正往所罗门群岛的图拉吉岛上运送军队和设备。此前不久澳大利亚人刚从该地区撤离。日军甫一登陆，就开始修建一个水上飞机基地，以支持他们在南方的攻势。
为此，约克城号向北以27节（31英里/小时；50公里/小时）的速度行进。5月4日破晓，日军刚刚建成的滩头阵地进入了约克城号的攻击范围。在7时1分，第一攻击波的18架来自第42战斗机中队的F4F战斗机、12架来自第5鱼雷机中队的TBD破坏者式鱼雷轰炸机和28架来自第5侦查中队和BY-5的SBD无畏式俯冲轰炸机从约克城号上起飞。约克镇号的航空编队对敌舰和位于图拉吉岛和所罗门群岛佛罗里达岛南岸的吉沃图（Gavutu）上的海岸设施进行了三波不间断的攻击，共耗费22颗鱼雷和761,000磅炸弹，击沉日军菊月号驱逐舰、四艘运矿船和四艘驳船。另外，第5航空集团摧毁了5架日军的水上飞机，总共损失了2架F4F战斗机（飞行员获救）和1架TBD破坏者式鱼雷轰炸机（机组人员失踪）。
与此同时，第44机动部队――一支由英国皇家海军少将克雷斯指挥的巡洋舰-驱逐舰特混舰队加入了列克星敦号的第11机动部队，至此，盟军在决定性的珊瑚海战役前夕集结完毕。
此时在北面，11艘载满士兵的运兵船正由一艘驱逐舰护送，并由祥凤号轻型航空母舰、四艘重型巡洋舰和一艘驱逐舰提供掩护，驶往莫尔兹比港。另外，还有一支围绕参加过珍珠港偷袭活动的两艘航空母舰――翔鹤号和瑞鹤号组建的、拥有2艘重型巡洋舰和6艘驱逐舰的机动部队提供额外的空中掩护。
5月6日早晨，弗莱彻将全部的盟军力量都集中在其战术指挥之下，形成第17机动部队。7日黎明，他紧急派遣克雷斯率领驱逐舰和巡洋舰前往路易西亚德群岛(the Louisiade archipelago)，以阻截任何企图向莫尔兹比港行进的敌人。
而弗莱彻则率领两艘航空母舰和其余僚舰往北搜索敌人。此时日本的侦查飞机发现了尼奥绍号舰队油料补给舰及其护卫舰西姆斯号驱逐舰，并将前者错认为航空母舰。两波的日本飞机――第一波为高空轰炸机，第二波为俯冲轰炸机――向这两艘船发起攻击。西姆斯号在高射炮组由于机枪故障无法运作的情况下，被三次直接命中并很快沉没，大批船员丧生。而尼奥绍号则幸运得多，其在遭受多达7次的直接命中和8次近距脱靶后仍未沉没，直至11日船上的幸存者被送至亨利号驱逐舰上后，它才被来救援的驱逐舰击沉。
尼奥绍号和西姆斯号吸引了原本会袭击弗莱彻的航空母舰的日本飞机，与此同时，从约克城号和列克星敦号上起飞的飞机发现并击沉了祥凤号航空母舰。列克星敦号上的一名舰载机飞行员在无线电通信中如此描述这次胜利：“我们逮着这只航母了！”
当天下午，翔鹤号和瑞鹤号在仍未找到弗莱彻的舰队的情况下，投放了27架轰炸机和鱼雷机用以进一步的搜索。这些飞机一路上平安无事，直至遇见从约克城号和列克星敦号上起飞的战斗机，在接下来的战斗中，日本飞机被击落9架。
接近黄昏时，三架日本飞机难以置信的将约克城号错当成他们自己的航空母舰并试图降落。军舰上的防空炮火遂将它们驱逐开，这三架飞机从约克城号的舰首掠过，随后转向逃脱。两分钟后，又有三架日本飞机犯了相同的错误，并试图进入约克城号的降落圈。航空母舰上的炮手击落了其中的一架。
然而，战斗还远未结束。第二天――5月8日――的早晨，一架列克星敦号上的侦察机发现了日本海军上将高木武雄的航母攻击舰队――其中包括了翔鹤号和瑞鹤号。约克镇号随即出动飞机发动进攻，共有两枚炸弹击中翔鹤号，毁坏了它的飞行甲板，使其无法再投放飞机；另外，炸弹也引起了汽油储藏罐的爆炸，并摧毁了一个引擎维修车间。随后列克星敦号上的SBD无畏式俯冲轰炸机又送去了另一波攻击。在这两拨攻击中，共有108名日本军官丧生，40余人受伤。
在美军飞机轰炸日本航空母舰之时，约克城号和列克星敦号截获了一条信息，该信息表明日军已经知道他们的大概位置，于是美军开始准备击退发动一次报复性袭击，这次袭击在11时后不久到来了。
美军负责战斗空中巡逻的野猫战斗机击落了17架日军飞机，但仍有一些日军飞机成功地突破了防御网。九七式舰上攻击机（亦被成为“Kates”）向列克星敦号的舰首两侧发射了鱼雷，其中的两枚撕开了列克星敦号的左舷；九九式舰上轰炸机又投掷了数颗炸弹。列克星敦号的三个引擎室被部分淹没，几处火灾在甲板以下肆虐，而航母的升降机亦无法工作。
约克城号也遇到了麻烦。在其舰长埃利奥特・巴克马斯特的控制下，这艘航母躲开了8颗鱼雷；其后在九九式舰上轰炸机的攻击下，它又成功的躲开了多颗炸弹，但是仍被一颗炸弹击中，这颗炸弹击穿了飞行甲板，并在甲板下方爆炸，造成死伤66人。
列克星敦号的损害控制部门最终将火情控制住了，航母又能够继续进行飞机作业。空战则在8日中午之前就以早早结束了；在一个小时内，航母又恢复了船身的平稳，只有舰首稍稍的下倾。然而，船内的汽油蒸汽被引燃导致的爆炸又引起了一次火灾，并使航母内部遭受严重破坏。17时7分，列克星敦号被宣布弃船，随后被菲尔普斯号驱逐舰击沉。
日军赢得了战术性的胜利，是盟军遭受到了相对而言更为严重的损失；而对于盟军来说，此次战役阻截了日军在南太平洋和西南太平洋的攻势，已经实现了战略性的成功。约克城号亦非全身而退，它在此次战役中遭受了严重损伤，专家估计它必须在船坞中呆上三个月才能重回战场。不过，事实上并没有这么多的时间让约克城号得到维修，因为盟军已经通过破译日本海军信息得到足够情报，估计日军即将展开一次大规模行动，行动目标为夏威夷岛链的西北端――两个位于低珊瑚环礁上的小岛――它们被称为“中途岛”。 获得此情报的尼米兹开始系统的规划中途岛的防守，他尽可能的增加了中途岛的人员、飞机和枪炮，又将大部分的海军力量都集中起来，准备好了与敌军展开一次海上决战。另外，他又将第16机动部队――其中包括企业号与大黄蜂号――召回珍珠港进行短暂的给养补充。
约克城号也收到了命令返回夏威夷，它于5月27日到达珍珠港。船坞的工作人员开始与时间赛跑，在尽可能短的时间内完成必要的修复工作，以使该舰能够重新出海。约克城号上的航空编队――其中的大部分飞行员都身经百战但也都已精疲力竭――得到了来自萨拉托加号航空母舰上的飞机和机组人员的补充，而萨拉托加号则在夏威夷短暂休整之后即前往美国西海岸进行舰只的现代化维修。休整完毕之后，约克镇号作为第17机动部队的核心于5月30日重新出海。
到达中途岛的东北方海域后，约克镇号升起了海军少将弗莱彻的旗帜，并与由海军少将雷蒙德・A・斯普鲁恩斯（Raymond A.Spruance）指挥的第16机动部队会合，第17机动部队位于后者北面，两者之间保持着10英里（16公里）的距离。
从中途岛和航空母舰上起飞的侦察机从6月初开始就持续不断的搜索着周围的区域。6月4日破晓之时，约克城号投放了一组由来自第5轰炸机中队的10架SBD无畏式俯冲轰炸机组成的机群在半径为100英里（160公里）的半圆区域内进行搜索，但是一无所获。
不过同时，一架从中途岛起飞的卡特琳娜水上飞机发现了正在接近的日军，并通过无线电通知了岛上驻军。弗莱彻少将名命令斯普鲁恩斯少将的第16机动部队找出敌军航空母舰的位置并在发现后立即发动攻击。
约克城号的侦查机群在8时30分回舰，它们着陆之前不久6架执行战斗巡逻任务的飞机刚刚起飞。当最后一架无畏者被收回后，飞行甲板立即开始为投放攻击机群――包括17架来自第3轰炸机中队的SBD无畏式俯冲轰炸机、12架来自第3鱼雷机中队的TBD破坏者式鱼雷轰炸机和6架来自第3战斗中队的野猫战斗机――作准备。同时，企业号和大黄蜂号也开始投放它们的攻击机群。
来自3艘航空母舰的鱼雷轰炸机群发现了日军的攻击舰队，但是却碰到了大麻烦――来自第6、8、3鱼雷机中队的41架飞机总共只有6架返回了企业号和约克城号，没有一架返回大黄蜂号。
鱼雷机群虽然损失惨重，但却达到了目的。日本负责战斗空中巡逻的飞机中止了对航母的高空掩护，而将注意力转为攻击鱼雷轰炸机。航母上空顿时为刚从约克城号和企业号上赶来的无畏式飞机敞开。
在没有遭遇任何抵抗的情况下，约克城号上的俯冲式轰炸机开始连续打击日军的苍龙号航空母舰，在3次致命的攻击中共倾泻了多枚1,000磅的炸弹，使苍龙号变为一片地狱般的火海。企业号上的飞机则同时攻击了赤城号和加贺号航空母舰，亦在短时间内将其变为两座漂浮于海上的残骸。而美军攻击之时，日军航空母舰正在进行加油和换弹作业，炸弹和汽油的连锁爆炸令这场灾难雪上加霜。
在3艘被毁的航空母舰之外，日军还有一艘航母――飞龙号仍未被发现。在与其姊妹舰分开之后，飞龙号投放了18架九九式舰上轰炸机，不久，它们就找到了约克城号。
13时29分，约克城号上的雷达发现了攻击机群，其随即中止了对正在甲板上的战斗巡逻机进行的加油作业，并开始快速的清理甲板。正准备降落的无畏式飞机退出了降落圈，为防空炮火腾出空间。无畏式飞机收到命令组成了一支战斗巡逻编队。甲板上的一个容量为800加仑的储油罐被推到了航母尾部，以消除火灾的隐患。船员收起了加油管道，并将各个舱室固定，锁好。
约克城号上的战斗机倾巢而出，试图阻击来袭的日军机群，它们在15至20英里外与之相遇。野猫战斗机展开了有力的阻击，将由大约18架九九式舰上轰炸机和18架零式飞机组成的机群打散。“四面八方都有飞机，”巴克马斯特舰长如此写道，“其中许多冒着烟坠落了。”九九式舰上轰炸机群的指挥官、海军上尉Joichi Tomonaga的座机可能在战斗中被第3战斗机中队的指挥官、少校约翰・S・撒奇（John S.Thach）击落。
在密集的防空炮火和航母巧妙的规避动作下，仍有3架九九式舰上轰炸机命中了约克城号。其中2架在投掷完炸弹后即被击落；第3架则在投掷完炸弹后失去控制，向下翻滚并撞上了位于航母尾部靠近左船舷的2号升降机，随即爆炸并撕开了一个边长达3米的方形大洞。而炸弹爆炸溅起的碎片杀死了在舰尾和飞行甲板下方操作28mm口径机枪的船员。碎片还还刺透飞行甲板并击中停在机库甲板上的3架飞机并引起火灾。其中一架无畏式飞机已经加满了油并挂载着一个1,000磅的炸弹。机库军官、海军少校A・C・艾默生及时启动了洒水装置，遏制住了火情并最终扑灭了火灾。
第二颗炸弹击中了航母的左舷，并穿透飞行甲板在烟囱的底部爆炸，致使3个锅炉的烟道破裂、2个锅炉无法工作、5个锅炉中的火被熄灭。烟和汽油充满了6个锅炉的火室。负责一号锅炉的工作人员不顾危险和不适，仍然坚持岗位保持锅炉中的火不熄灭，从而保持了足够的蒸汽压力以保证辅助蒸汽系统的正常运行。
第三颗炸弹击中了航母的右舷，并穿透了1号升降机在第四层甲板爆炸，在衣物储藏室引起了一场火灾。此处临近汽油储藏室和弹药库，不过使用二氧化碳隔绝汽油系统的预防措施无疑有效地阻止了汽油被引燃。
在修复由俯冲轰炸造成的损害时，约克城号的速度已经降至了6节；至14时40分――即炸弹攻击导致大部分锅炉停止工作后约20分钟，约克城号慢慢停了下来，在海中静止不动了。
大约到了15时40分，约克城号准备重启锅炉；到了15时50分，引擎室报告可以达到20节甚至更快的速度了。此时约克城号还未脱离战斗。
与此同时，由于火情得到了有效的控制，约克城号又开始为甲板上的飞机加油，这时舰上的雷达发现了在33英里（53公里）外正在进犯的一支飞行编队。航母又重新进入战斗状态，汽油系统被重新封闭，加油作业也被停止了。正在执行战斗巡逻任务的6架飞机中的4架被派去拦截入侵者。而飞行甲板上的10架飞机中的8架油箱中都只有23加仑的汽油，它们随即起飞作为拦截日军飞机的战斗巡逻飞机群的预备队。
16时，约克城号开始以20节的速度破浪前进。其投放的飞机已经与敌机相遇。约克城号接到报道，来袭的飞机为九七式舰上攻击机。野猫战斗机击落了至少3架敌机，但是剩下的敌机仍然向着航母及其护卫舰扑去。
约克城号的规避动作避开了2枚鱼雷，但是另有两枚在相隔几分钟内各击中了船身左右两侧，其中第一枚的命中时间为16时20分。航母受到了致命一击；它失去了动力，舵也被卡住了，只能呆在原地不动，并且船身开始向左侧倾斜。
随着船身倾斜的加剧，损害控制部门的长官、海军中校C・E・阿尔德里奇从船体内部发出报告称在失去动力的情况下，控制海水涌入是不可能的了。引擎室的长官、海军少校J・F・德莱尼不久又报告说尽管所有的火灾都已被扑灭，但是船体失去动力使得船身的倾斜无法得到控制。巴克马斯特命令阿尔德里奇、德莱尼和其他全员确保自身安全，并穿上救生衣进入上层甲板。
船身倾斜在持续加剧，当其达到26度时，巴克马斯特和阿尔德里奇确定船身倾覆即将发生。“为了拯救尽可能多的船员”，这位船长后来写道，“我宣布弃船。”
在接下来的几分钟里，船员将伤员放入救生筏中，送至附近的驱逐舰和巡洋舰上，整个弃船过程井然有序。在疏散了所有的伤员之后，行动执行长官、海军中校I・D・威尔茨通过航母右舷放下的一根绳索离开。巴克马斯特则最后一次搜索全舰，查看是否还有生者遗漏。在最后确定“没有活着的人留下”后，他通过从舰尾放下的一根绳索离开航母。此时，海水已经淹至机库甲板的左侧。 在被哈曼号驱逐舰（DD-412 USS Hammann）营救上来后，巴克马斯特又被转至阿斯托里亚重型巡洋舰上向弗莱彻海军少将作报告――后者在第一次俯冲轰炸之后即将旗舰换成了阿斯托里亚号。两人一致同意营救部门应该尝试拯救这艘军舰，因为尽管它已经严重倾斜并随时存在倾覆的可能，但是它仍然顽强的浮在海面上。
当针对约克城号的拯救行动快速展开之时，约克镇号上的飞机都已经转移至企业号之上，并在当日下午参加了攻击日军最后一艘航空母舰飞龙号的行动。在被4次直接命中之后，这艘日本航母即陷入绝望境地，不久就被其船员抛弃，在海面上独自漂荡。
约克城号整晚都还未沉没。其间又在船上发现了两位幸存者，其中一人通过机枪操作引起了附近的休斯号驱逐舰的注意。这艘军舰救去了这两位船员，但其中一人不久后死去。
同时，巴克马斯特选出29名军官和141名船员返回约克城号试图拯救它。当营救部门回到这艘航母上后，4艘驱逐舰组成了一个反潜警戒网。船员发现直到6日清晨位于衣物储藏间的大火仍在缓慢燃烧。从Pearl and Hermes环礁被召唤来的绿鹃号扫雷艇（USS Vireo（AT-144））不久开始牵引约克城号前行，不过前进速度十分缓慢。
约克城号上的营救部门登船后就开始按之前制定好的计划实施行动，各个部门的船员――包括损害控制部门、防空炮工程师、导航员、通信员、供给人员和医疗人员都各司其职。为了协助营救工作，阿诺德・E・特鲁少校将他的军舰――哈曼号驱逐舰停靠在约克镇号接近船尾的右舷，以提供水泵设备和电力支持。
至下午三点左右，营救工作似乎已见成效。减少航母上层重量的工作进展顺利，一门127mm口径的火炮已被转移至其他船上，第二门炮也即将被拆卸；飞机则也被转移至其他船上；潜水泵（由哈曼号驱逐舰提供电力）已经将引擎室内的大量海水抽出。工作人员的努力已经使得航母的倾斜度减少了2度。
然而此时约克城号和走位的6艘驱逐舰都未能发现日本潜艇I-168号已经悄悄潜入现场，并已经抵达一个有利的射击位置。虽然不寻常，但是可能是由于附近水域布满的碎片和残骸，没有一艘驱逐舰发现这艘潜艇。15时36分，警戒人员发现了4颗齐射的鱼雷正在接近航母右舷的船梁。
哈曼号驱逐舰试图用其20mm火炮攻击鱼雷以使其在水中爆炸。但是其中的一枚鱼雷击中了哈曼号的船中部，使其拦腰折断，迅速沉没。
2枚鱼雷击中了约克城号舰底岛状结构的末端。第4枚鱼雷则从航母尾部穿过。
大约一分钟后，沉没的哈曼号在水下发生了爆炸，这可能是驱逐舰上携带的深水炸弹自动引爆造成的。这次爆炸杀死了许多哈曼号上的船员以及被甩入海中的部分约克城号上的船员。爆炸猛烈冲击了已经严重破损的航母舰体，引起了剧烈震动，导致约克城号上的辅助发电机脱离，机库甲板中的许多固定装置破裂，固定位于右舷的前桅底柱的柳钉均被折断，还有多位船员被甩出，造成骨折或轻伤。
所有的驱逐舰都开始搜索敌方潜艇（已逃脱）并营救落水的哈曼号和约克城号的船员。巴克马斯特舰长决定将下一步针对约克城号的营救工作推迟至第二天。
绿鹃号斩断了牵引绳并转头回到约克城号附近开始搜救幸存者，它一面将还在航母上的船员接下来，一面搜救落水船员。尽管受到了身旁航母左右摇晃所致的巨大冲击，这艘扫雷艇仍然坚持展开营救任务。之后，在拖船上，巴克马斯特亲自主持了一个葬礼，来自哈曼号的2名军官和1名士兵通过海葬下葬。
第二次针对约克城号的拯救行动之后就再也没有展开。在6日晚上和7日清晨，约克城号仍然浮在海面上。到6月7日5时30分，四周驱逐舰上的船员都注意到了航母开始急剧向左舷倾斜。7时1分，船身向左侧倾覆并沉入5500米深的水中，它的战旗亦一同沉入水底。