参见：星际迷航8：第一次接触
由于企业号-D的坠毁星际舰队于2372年10月28日正式任命皮卡德成为联邦星舰企业号 (NCC-1701-E)舰长。2373年，深空五号星站发现了一艘朝向地球航行的博格方块。星际舰队司令部认为再次让皮卡德面临博格人的威胁将引入一个“不稳定因素”；海斯上将于是命令企业号-E前往与罗慕伦交界的中立区。但是，在接收到正在与博格方块战斗的舰队模糊的音频播送后，皮卡德决定违反舰队的命令，率领企业号前往地球支援处于弱势的星际舰队防御力量。皮卡德接管了舰队的指挥权，他与博格集合体意识仍然有着残留的“连接”，这使得企业号与其他战舰能一同将博格方块摧毁在地球外围。
方块毁灭前，一艘小型的博格球体舰从方块内部发射了出来，并创造了一个时间异常，从而通过时间旅行来到了300年前的地球。企业号及时地跟随上了球体，借助球体产生的时间激波也回到了过去，以阻止博格球体企图阻碍泽弗拉姆・科克伦与瓦肯人历史性的第一次接触的阴谋。博格球体企图毁灭一个位于蒙大纳州博兹曼市的弹道合成物，而这个弹道合成物正是科克伦用一枚核弹改装的曲速飞船。企业号用质子鱼雷摧毁了球体，但是一群博格人在最后一刻被传送上了企业号，开始同化整艘舰船。
皮卡德在与博格人的战斗中变得偏执起来，他急切地想打败并摧毁博格人。莉莉・斯隆――科克伦的助手，被带上舰船进行医疗――正视着皮卡德并将情形比作《白鲸记》中亚哈船长在复仇中的自我毁灭。皮卡德随后接受了贝弗莉・克洛夏与沃尔夫的建议，下令全舰自毁，从而消灭船上所有的博格人。在他疏散完余下的船员后，皮卡德与博格集合体潜在的连接让他意识到了数据还在舰上（此时数据已与博格人部分连接）。皮卡德决定要营救被博格人抓为俘虏的数据。
在轮机室，皮卡德遇到了博格女皇。皮卡德得出了当年博格人创造罗丘特斯的原因是为了让女皇拥有一名配对个体，因此皮卡德志愿扮演这个角色作为交换，让博格人释放数据。数据最初拒绝了，但暗示他将站在博格人这边以实现一个计谋；当博格女皇注意力分散时，他打碎了位于曲速核心旁的一个等离子体冷冻剂容器，释放出大量的等离子体冷冻剂，破坏了女皇身上的有机成分，从本质上杀死了她。
皮卡德和他的高级官员们在阴暗处目击了科克伦与瓦肯人的第一次接触后，传送回船，返回24世纪。 参见：星际迷航9：起义
2375年，企业号前往名为“天荆区”（Briar Patch）的空域，以对出现故障的数据进行修复。数据出现故障前正在表面上科技落后的巴库星执行秘密观察该星居民的任务。在诊断Data出现故障的原因时，船员们发现了一项强制将巴库星的居民迁离行星的阴谋。船员们很快地发现了巴库星的行星环中含有一种分裂相位粒子，这种粒子所产生的辐射可修复生物体的DNA；索纳人拥有一种可收集这种粒子的装置，但该装置将导致整个行星变得无法居住。
船员们开始从这种辐射中受益：衰老的细胞开始复原，所有人都感到自己变得年轻并充满了活力。其间，皮卡德与索纳人的领袖鲁阿弗及其后台――星际舰队上将道赫蒂在关于强制迁居的做法上产生了冲突。皮卡德命令大副威廉・赖克率领企业号穿越“天荆区”向星际舰队总部报告情况，自己则率领几名船员，力图让巴库人从村庄中撤退，来延缓强制迁居的行动。在撤退过程中，贝弗莉・柯洛夏对一名受伤的索纳人的进行了医学三度仪扫描，在将DNA分析结果与巴库人的扫描读数比对后，发现他们是同一种族的人。皮卡德在被捕后将这一真相告诉了道赫蒂上将：原来索纳人在多年前被流放，回来的主要目的是为了复仇。鲁阿弗杀死了上将，并下令启动粒子收集装置。皮卡德传送上了收集装置并激活了它的自毁设定。在装置爆炸前一秒，企业号及时将皮卡德传送上舰，但鲁阿弗则葬身火海。 参见：星际迷航10：复仇女神
2379年，凯瑟琳・珍妮薇中将命令企业号前往罗穆卢斯星，调查新上任的辛宗执政官向联邦提出的和平建议。
DNA测试表明，辛宗是皮卡德的克隆体，他被创造用于与皮卡德相调换，从而为罗慕伦间谍机构服务。在辛宗被克隆出后，罗慕伦政权的一次改变导致他被流放到了瑞摩斯星。罗慕伦人采用了RNA转序排列的克隆程序，导致辛宗将被加速衰老过程，意味着辛宗的健康处于不稳定状态；辛宗需要将体内的血液完全替换成皮卡德的血液才能生存下去，因此辛宗将皮卡德诱骗至罗穆卢斯星。DATA营救了舰长，企业号随即离开了罗慕伦空域，前往集合点与一队联邦星舰舰队会合，并拦截辛宗的星舰，阻止他启动铯拉朗射线武器毁灭地球。
辛宗的星舰，弯刀号在企业号抵达集合点前袭击了它，对企业号造成了严重损坏。两艘罗慕伦战鸟随后赶到，并协助企业号抵抗弯刀号，但依然不敌，一艘战鸟被摧毁，另一艘被瘫痪。皮卡德下令企业号全速撞击弯刀号，并将自己传送上弯刀号，以摧毁铯拉朗武器。数据随后也来到弯刀号上协助皮卡德。数据用紧急传送装置将皮卡德传送回了企业号，在摧毁铯拉朗武器时与弯刀号同归于尽。
企业号不久后便抵达了一座太空船厂进行修复。从电影中的一个画面中知道，皮卡德与他的星舰的下一个任务是前往德纳星系，一个“前人所未至的领域”。有趣的是，德纳星系也是《星球大战》虚构宇宙中的一个行星系。